Mùa xuân năm 40, tại cửa sông Hát (Hát Môn, Hà Tây, nay là Hà Nội), Hai Bà Trưng phất cờ khởi nghĩa.
Nghĩa quân nhanh chóng làm chủ Mê Linh. Từ Mê Linh, nghĩa quân tiến xuống đánh chiếm cổ Loa (Đông Anh, Hà Nội) ; rồi từ Cổ Loa, tấn công Luy Lâu (Thuận Thành, Bắc Ninh), trung tâm của chính quyền đô hộ và giành thắng lợi.
Sau khi đánh đuổi được quân đô hộ, Trưng Trắc được suy tôn làm vua (Trưng Vương), đóng đô ở Mê Linh và phong chức tước cho những người có công, thành lập chính quyền tự chủ.
Các Lạc tướng được giữ quyền cai quản các huyện. Trưng Vương xá thuế hai năm liền cho dân. Luật pháp hà khắc cùng các thứ lao dịch nặng nề của chính quyền đô hộ bị bãi bỏ.
Được tin Hai Bà Trưng khởi nghĩa, vua Hán nổi giận, hạ lệnh cho các quận miền Nam Trung Quốc khẩn trương chuẩn bị xe, thuyền, làm thêm đường sá, tích trữ lương thực để sang đàn áp nghĩa quân.
