Chuyến đi thứ 1
Ngày 3/8/1492, Columbus dẫn đầu đoàn thám hiểm rời cảng xứ Tây Ban Nha để tiến về phía tây. Mục đích cuộc thám hiểm của Columbus là châu Á, điển hình là Ấn Ðộ và Trung Hoa, nơi được nghe nói là có vô số kho vàng, ngọc trai, kim cương và gấm vóc.
Các vùng đất đã đến: San Salvador (Bahamas ngày nay), đảo Cuba và đảo Haiti.
Tháng 3/1493, đoàn thuyền Columbus trở về Tây Ban Nha.
Chuyến đi thứ 2
Cô-lôm-bô lên đường về phía tây vào ngày 23/9/1493, với mục đích thành lập các thuộc địa dưới danh nghĩa Tây Ban Nha. Kiểm tra thủy thủ đoàn tại Navidad và tiếp tục tìm kiếm sự giàu có ở nơi mà Cô-lôm-bô vẫn nghĩ là Viễn Đông.
Các vùng đất đã đến: đảo Dominica, Guadeloupe, Jamaica, Hispaniola.
Chuyến đi thứ 3
Bắt đầu vào 30/5/1498 và đi theo một lộ trình về phía nam hơn hai chuyến trước.
Ngày 31/7, ông đến được lục địa Nam Mỹ. Vào ngày 31/8, ông quay trở lại Hispaniola và tìm thấy thuộc địa Santo Domingo ở đó trong tình trạng lộn xộn.
Khi Columbus đến đảo Esponda, việc tranh giành quyền lực của những tên thực dân Tây Ban Nha vẫn tiếp diễn. Tháng 9/1500, do Cô-lôm-bô và hai người em của ông bác bỏ việc đề cử trên của hoàng gia nên Bobadilla đã ra lệnh bắt giữ cả 3 anh em Columbus về Tây Ban Nha.
Chuyến đi thứ 4
Tháng 10/1501, Cô-lôm-bô chuẩn bị thực hiện một chuyến đi sang châu Mỹ lần thứ tư. Ông mua 4 chiếc thuyền có trọng tải từ 50-60 tấn, chọn 146 đội viên viễn chinh.
Ngày 9/5/1502, đoàn thuyền của Columbus bắt đầu lên đường tại cảng Cadiz.
Ngày 25/5/1502, Columbus từ quần đảo Canary bắt đầu vượt biển Đại Tây Dương. Ngày 15/6, ông phát hiện được đảo Martinique. Đây là một hòn đảo nằm trong quần đảo Antilles nhỏ.
Mấy hôm sau, ông cho đoàn thuyền đi thẳng tới Santo Domingo (nay là Thủ đô nước Cộng hòa Dominica). Tuy nhiên, người thay thế Bobadilla làm Tổng đốc là Nicolas không cho Columbus lên bờ. Ông phải tiếp tục đi về hướng Tây đến cảng Puerto Hermoso để tránh một cơn bão.
Sau khi gặp phải vô số vấn đề, Columbus lên đường đến Tây Ban Nha vào 7/11/1504.
