Sau nhiều trận thua đau, kể từ đầu năm 1892 trở đi, thực dân Pháp cho mở nhiều cuộc càn quét, trong số ấy đáng kể là trận càn lớn vào khu Hói Trùng và Ngàn Sâu, là căn cứ của Cao Thắng, vào đầu tháng 8 năm 1892.
Để đối phó với quân Pháp, Phan Đình Phùng bố trí một lực lượng chống trả tại chỗ, một nhóm khác đi hoạt động ở phía sau lưng đối phương, buộc họ phải rút về vì sợ bị đánh tập hậu. Trong khoảng thời gian này, đã xảy ra nhiều trận giao tranh, đáng kể là trận:
Ngày 7 tháng 3 năm 1892, nghĩa quân Hương Khê tiến đánh đồn Trung Lễ. Sau đó, Bá hộ Thuận (Nguyễn Hữu Thuận) còn tiến đánh huyện Thạch Hà, bắt được viên tri huyện. Còn Cao Thắng thì cho quân giả làm lính khố xanh bắt sống được Tuần phủ Đinh Nho Quang. Đêm 23 tháng 8 năm 1892, nghĩa quân Hương Khê do Bá hộ Thuận (Nguyễn Hữu Thuận) chỉ huy đã táo bạo tập kích vào tỉnh lỵ Hà Tĩnh, phá được nhà lao và giải phóng hơn 70 nghĩa quân bị cầm tù.Thấy nghĩa quân Hương Khê ngày càng lớn mạnh, quân Pháp một mặt tăng cường càn quét, thu hẹp phạm vi hoạt động của quân, mặt khác tìm cách cắt đứt liên lạc giữa các quân thứ, và giữa nghĩa quân với nhân dân.
Để phá thế bị bao vây và mở rộng địa bàn hoạt động, được Phan Đình Phùng đồng ý, tháng 11 năm 1893, Cao Thắng đưa khoảng một ngàn quân từ Ngàn Trươi mở trận tấn công lớn vào tỉnh lỵ Nghệ An. Trên đường hành quân, nhiều đồn trại đối phương bị phá bỏ. Nhưng trận tấn công đồn Nu ở Thanh Chương (một huyện miền núi nằm ở phía tây nam thuộc tỉnh Nghệ An), Cao Thắng bị thương nặng rồi hy sinh lúc 29 tuổi, gây tổn thất lớn cho nghĩa quân Hương Khê.
Lợi dụng cơ hội nghĩa quân bị mất người đứng đầu tài giỏi, quân Pháp tăng thêm binh lực rồi siết chặt vòng vây. Nghĩa quân Hương Khê cố gắng đánh trả những cuộc vây quét, nhưng thế lực của lực lượng ngày càng giảm sút.
Khoảng cuối năm này (1893), Phan Đình Phùng cho người đến vây nhà Trương Quang Ngọc ở làng Thanh Lang, thuộc huyện Tuyên Hóa, chém lấy đầu ông này để báo thù cho việc ông bắt vua Hàm Nghi giao cho quân Pháp
Ngày 31 tháng 3 năm 1894, Bá hộ Thuân lại mang quân tập kích vào tỉnh lỵ Hà Tĩnh lần nữa, nhưng sau đó phải rút lui về cố thủ tại núi Quạt và núi Vụ Quang thuộc Hương Khê (nay thuộc huyện Vụ Quang).
Khoảng tháng 10 (âm lịch) năm Giáp Ngọ (1894), một đại thần thân Pháp là Hoàng Cao Khải bắt tay vào việc khuyến dụ Phan Đình Phùng và nghĩa quân của ông.
Năm 1895, thực dân Pháp điều võ quan thân Pháp là Nguyễn Thân đến phối hợp với công sứ Nghệ An là Duvillier đem ba ngàn quân đi đàn áp cuộc khởi nghĩa Hương Khê. Quân chủ lực của Phan Đình Phùng bị đối phương bít đường tiếp vận, nên vũ khí, lương thực, quân số thảy đều thiếu thốn, khó bù đấp. Mỗi lần đối phương tấn công, nghĩa quân chỉ có thể chạy quanh từ núi Quạt rồi trở về núi Vụ Quang, và không thể ở đâu lâu quá ba ngày.
Ngày 17 tháng 10 năm 1894, Phan Đình Phùng đã tập hợp lực lượng, đánh thắng một trận lớn, đối phương mất nhiều vũ khí và bị giết chết rất nhiều. Khởi đầu, ông cho quân lên tận nguồn sông chặt cây đóng kè chặn nước lại, đồng thời chuẩn bị sẵn nhiều khúc gỗ lớn. Khi quân Pháp và quân triều đến giữa dòng sông, thì ông cho phá kè trên nguồn, và tuôn cây xuống. Đối phương phần bị nước cuốn, phần bị cây lao vào người, lại bị nghĩa quân ở hai bên bờ xông ra đánh nên bị thương vong rất nhiều. Theo nhà sử học Phạm Văn Sơn thì sau trận này, phía Pháp ngoài số quân trang và đạn dược bị mất mát, còn có ba sĩ quan và trên trăm lính bị tiêu diệt
Đây là trận thắng cuối cùng, vì gần ba ngàn quân do Nguyễn Thân cầm đầu ngày càng xiết chặt vòng vây.
Trong một trận giao tranh ác liệt, Phan Đình Phùng bị thương nặng, rồi hy sinh vào ngày 28 tháng 12 năm 1895. Mười hai ngày sau khi thủ lĩnh Phan Đình Phùng mất, Nguyễn Thân mới tới được căn cứ Vụ Quang. Sau đó, Nguyễn Thân cho quật mồ Phan Đình Phùng ở chân núi Quạt, đổ dầu đốt cho xương thịt ông cháy thành tro, rồi trộn vào thuốc súng bắn xuống sông La
