Nguyên nhân gây bệnh sốt rét là ký sinh trùng đơn bào plasmodium. Có khoảng 170 loài plasmodium, nhưng chỉ có 4 loài gây sốt rét ở người là:
P. falciparum. Chủ yếu gặp ở châu Phi, gây triệu chứng nặng nhất và chiếm phần lớn các trường hợp tử vong do sốt rét. P. vivax. Chủ yếu gặp ở vùng nhiệt đới của châu Á, gây triệu chứng nhẹ hơn những có thể tồn tại trong gan và gây tái phát bệnh trong nhiều năm. P. malariae. Được phát hiện thấy ở châu Phi, có thể gây triệu chứng sốt rét điển hình nhưng trong một số ít trường hợp có thể nằm yên trong máu mà không gây triệu chứng. Bệnh nhân có thể làm lây ký sinh trùng sang người khác qua vết đốt của muỗi hoặc qua truyền máu. P. ovale. Chủ yếu gặp ở vùng Tây Phi. Tuy hiếm gặp nhưng cũng có thể gây bệnh tái phát.