Điều kiện tự nhiên ở Đồng bằng sông Cửu Long có một số khó khăn:
- Đất phèn, đất mặn chiếm diện tích lớn (khỏang 60 % diện tích của đồng bằng), phải đầu tư lớn và mất nhiều thời gian để cải tạo.
- Mùa khô sâu sắc và kéo dài (từ tháng XI đến tháng IV), thiếu nước ngọt cho sản xuất và sinh hoạt, nạn xâm nhập mặn gây nhiều trở ngại đối với đời sống và sản xuất ở các vùng ven biển.
- Lũ lụt hàng năm diễn ra trên diện rộng do sông Mê Công gây ra trong mùa mưa lũ.
- Chất lượng môi trường ở nhiều vùng suy thóai, đặc biệt là nguồn nước sông rạch.
- Tài nguyên khoáng sản hạn chế, gây trở ngại cho việc phát triển kinh tế.
+Khó khắn lớn nhất mà vùng phải đối mặt đó là thách thức từ các hoạt động phát triển kinh tế-xã hội ở phía thượng nguồn, phát triển kinh tế - xã hội nội tại của đồng bằng sông Cửu Long; những thách thức do tác động của biến đổi khí hậu và nước biển dâng dẫn đến làm thay đổi dòng chảy ở các lưu vực sông, suy giảm lượng phù sa, sạt lở bờ sông, sụt lún đất do khai thác nước ngầm quá mức, sự gia tăng xâm nhập mặn, hạn hán;…
+Khó khắn tiếp theo từ những bất cập, hạn chế trong quy hoạch phát triển vùng cũng như sự lỏng lẻo trong thực hiện quy hoạch phát triển vùng. Do thiếu sự phối hợp, liên kết chặt chẽ giữa các địa phương cũng như tính “cục bộ” trong phát triển, dẫn đến tình trạng quy hoạch tổng thể vùng không được bảo đảm; đầu tư dàn trải, sự chồng chéo, cạnh tranh nhau trong cơ cấu phát triển ngành nghề của mỗi địa phương làm cho nguồn lực bị phân tán, tiềm năng của cả vùng không được phát huy.
