Loài tổ tiên của động vật có vú thuộc nhóm synapsid (Mặt thú), một nhóm bò sát bao gồm cả Dimetrodon, pelycosaurs, sphenacodont... Vào cuối kỷ Cacbon, nhóm này tách ra từ dòng sauropsid (nhóm Mặt thằn lằn, đã phát triển thành các loài bò sát, cá sấu, khủng long và các loài chim ngày nay). Là hậu duệ của 1 loài synapsid (đôi khi được gọi là bò sát giống động vật có vú), các động vật có vú đầu tiên xuất hiện trong kỉ Creta (phấn trắng) thời đại Trung Sinh, khoảng 225 triệu năm trước. Các loài động vật có vú hiện đại xuất hiện trong các giai đoạn của kỷ Paleogen và Neogen, sau sự tuyệt chủng của loài khủng long 66 triệu năm trước đây.
