Sán lá gan lớn ký sinh chủ yếu ở động vật ăn cỏ như trâu, bò, cừu, cả chó, mèo và ốc.
Đường lây là trứng sán lá gan lớn từ phân người bệnh ra môi trường ngoài, xuống nước, qua ốc phát triển thành ấu trùng đuôi. Vì vậy, người chỉ là vật chủ ký sinh tình cờ do khi ăn thực vật sống dưới nước như rau ngổ, rau rút, rau cần; ăn ốc khi đun nấu ấu trùng sán lá gan chưa bị tiêu diệt; ăn rau sống, uống nước chưa đun sôi mà trong nước có ấu trùng sán lá gan.