Khởi nghĩa Lam Sơn nổ ra trong bối cảnh rất khó khăn. Nhiều cuộc nổi dậy chống Minh, điển hình là nhà Hậu Trần, đã bị dẹp một cách tàn khốc. Liên tiếp 2 vua nhà Hồ, một vua nhà Hậu Trần bị bắt về bắc, vua Trùng Quang và các tướng đều tử tiết. Trương Phụ tàn sát những người lính theo quân khởi nghĩa và cả dân thường rất tàn bạo (chặt đầu, đốt xác, cuốn ruột vào cây...) để khủng bố tinh thần người Việt. Mặt khác, các tướng nhà Minh như Hoàng Phúc, Trương Phụ đã thiết lập bộ máy cai trị và huy động được một lực lượng người Việt giúp việc khá đắc lực như Mạc Thúy, Lương Nhữ Hốt, Trần Phong... Tinh thần chống đối của người Việt lúc đó đã lắng xuống khá nhiều so với thời nhà Hồ mới mất. Một lớp nhân tài nổi lên chống đối trước đây đã bị tiêu diệt hoặc vô hiệu hoá. Một số cuộc khởi nghĩa chống Minh vẫn hoạt động nhưng lẻ tẻ và không có khả năng mở rộng.
Trong bối cảnh đó, Lê Lợi đã đứng lên khởi nghĩa ở Lam Sơn, đúng như Nguyễn Trãi viết trong Bình Ngô đại cáo:
Vừa khi cờ nghĩa dấy lên
Chính lúc quân thù đang mạnh
... Tuấn kiệt như sao buổi sớm
Nhân tài như lá mùa thu
Hoạt động ở vùng núi Thanh Hóa (1418-1423)
Mùa xuân năm Mậu Tuất 1418, Lê Lợi đã cùng những hào kiệt đồng chí hướng như Nguyễn Trãi, Trần Nguyên Hãn, Lê Văn An, Lê Sát, Lưu Nhân Chú... tất cả 50 tướng văn và tướng võ chính thức phất cờ khởi nghĩa Lam Sơn[1] (trong đó 19 người đã từng tham gia hội thề Lũng Nhai, năm 1416), xưng là Bình Định Vương, kêu gọi dân Việt đồng lòng đứng lên đánh quân xâm lược nhà Minh cứu nước. Địa danh Lam Sơn nay thuộc huyện Thọ Xuân tỉnh Thanh Hóa.
Thời kỳ hoạt động ở vùng núi Thanh Hóa là giai đoạn khó khăn nhất của cuộc khởi nghĩa. Trong thời gian đầu, lực lượng của quân Lam Sơn chỉ có vài ngàn người, lương thực thiếu thốn, thường chỉ thắng được vài trận nhỏ và hay bị quân Minh đánh bại.
Bị quân Minh vây đánh nhiều trận, quân Lam Sơn khốn đốn ba lần phải rút chạy lên núi Chí Linh những năm 1418, 1419, 1422 và một lần cố thủ ở Sách Khôi năm 1422. Một lần bị địch vây gắt ở núi Chí Linh (có sách ghi năm 1418, có sách ghi năm 1419), quân sĩ hết lương, người em họ Lê Lợi là Lê Lai theo gương Kỷ Tín nhà Tây Hán phải đóng giả làm Lê Lợi, dẫn quân ra ngoài nhử quân Minh. Quân Minh tưởng là bắt được chúa Lam Sơn nên lơi lỏng phòng bị, Lê Lợi và các tướng lĩnh thừa cơ mở đường khác chạy thoát. Lê Lai bị địch giải về Đông Quan và bị giết. (Xem thêm bài Lê Lai)
Ngoài quân Minh, Lê Lợi và quân Lam Sơn còn phải đối phó với một bộ phận các tù trưởng miền núi tại địa phương theo nhà Minh và quân nước Ai Lao (Lào) bị xúi giục hùa theo. Dù gặp nhiều khó khăn, quân Lam Sơn mấy lần đánh bại quân Ai Lao có lực lượng đông hơn. Tuy nhiên do lực lượng chưa đủ mạnh nên Lê Lợi thường cùng quân Lam Sơn phải ẩn náu trong rừng núi, nhiều lần phải ăn rau củ và măng tre lâu ngày; có lần ông phải giết cả voi và ngựa chiến của mình để cho tướng sĩ ăn.
Trước tình thế hiểm nghèo, Lê Lợi phải xin giảng hòa với quân Minh năm 1422. Đến năm 1423, khi thực lực được củng cố, lại thấy quân Minh bắt giữ sứ giả, Lê Lợi liền tuyệt giao cắt đứt giảng hoà.
