Mã Viện là một viên tướng đã từng chinh chiến ở phương Nam, được vua Hán phong làm Phục ba tướng quân, chỉ huy đạo quân xâm lược gồm hai vạn quân tinh nhuệ), hai nghìn xe, thuyền các loại và nhiều dân phu. Tháng 4 năm 42, quân Hán tấn công Hợp Phố. Quân ta ở Hợp Phố đã anh dũng chống trả rồi rút lui.
Mã Viện chiếm được Hợp Phô, liền chia quân thanh hai đạo thuỷ, bộ tiên vào Giao Chỉ. Đạo quân bộ men theo bờ biển, đẵn câv mỏ' đường mà đi, chúng lẻn qua Quy Môn Quan (Tiên Yên - Quảng Ninh), xuống vùng Luc Đầu. Đạo quân thuỷ từ Hợp Phố vượt biển vào sông Bạch Đằng, rồi ngược lên vùng Lục Đầu. Tại đây, hai cánh quân thuỷ, bộ hợp lại ở Lãng Bạc.
Hai Bà Trưng kéo quân đến vùng Lãng Bạc để nghênh chiến. Cuộc chiến đấu diễn ra quyết liệt.
Quân ta lùi về giữ cổ Loa và Mê Linh. Mã Viện truy đuổi ráo riết, quân ta phải rút về Cấm Khê (thuộc vùng Ba Vì - Hà Nội). Tại đây, quân ta ra sức cản địch, giữ từng xóm làng, tấc đất. Cuối cùng, tháng 3 năm 43 (ngày 6 tháng Hai âm lịch), Hai Bà Trưng đã hi sinh oanh liệt trên đất Cẩm Khê.
Sau khi Hai Bà Trưng hi sinh, cuộc kháng chiến vẫn tiếp tục đến tháng 11 năm 43. Mùa thu năm 44, Mã Viện thu quân trở về Trung Quốc. Quân đi mười phần, khi về chỉ còn bốn, năm phần.
Quân Hai Bà trước tiên tấn công đô úy trị quận Giao Chỉ ở Mê Linh. Chiếm được nơi đây, Hai Bà Trưng tiến đánh huyện Tây Vu, chiếm thành Cổ Loa
Trên đà thắng lợi, từ Cổ Loa, Hai Bà Trưng mang quân vượt sông Hoàng, sông Đuống đánh trị sở Giao Chỉ ở Luy Lâu bên bờ sông Dâu (lãng Lũng Khê, Thuận Thành, Bắc Ninh). Quân khởi nghĩa tấn công quá nhanh khiến Tô Định không kịp trở tay. Trước thế mạnh của quân Hai Bà, các viên quan cầm đầu không trở tay kịp và không dám chống cự, bỏ chạy về phương Bắc.
Thái thú Giao Chỉ là Tô Định hoảng hốt cũng tháo chạy. Để thoát thân, Tô Định phải cạo tóc, cạo râu, trà trộn vào loạn quân, vứt bỏ ấn tín mà chạy. Tương truyền người Việt đương thời vẫn có tục lệ phổ biến là cạo tóc, nên Tô Định làm như vậy để bắt chước cho khỏi bị phát hiện trên đường trốn. Cuối cùng Tô Định thoát về quận Nam Hải, bị Mã Viện dâng sớ lên Hán Quang Vũ Đế hạch tội “thấy tiền thì giương mắt lên, thấy giặc thì cụp mắt xuống”. Vua Hán hạ ngục trị tội Tô Định.
Cuộc khởi nghĩa Hai Bà Trưng được nhân dân khắp nơi hưởng ứng rất nhiều. Sau khi Luy Lâu bị hạ, các thành khác nhanh chóng tan vỡ và quy phục. Cuộc khởi nghĩa lan rộng vào Cửu Chân, Nhật Nam, sang Uất Lâm, Hợp Phố…
Khởi nghĩa thắng lợi, Trưng Trắc lên ngôi vua, xưng vương. Thần phả cho biết Trưng Nhị được phong làm Phó Vương
Diễn biến cuộc kháng chiến chống quân xâm lược Hán :
- Về phía quân xâm lược Hán : thời gian - tướng chỉ huy - lực lượng - tấn công Hợp Phố - chia hai đạo thuỷ bộ tấn công vào đất Giao Chỉ - hợp quân ở vùng Lãng Bạc...
- Về phía quân ta : chiến đấu anh dũng ở Hợp Phố - Hai Bà Trưng kéo quân về Lãng Bạc, cuộc chiến ác liệt - quân ta lùi về cổ Loa. Mê Linh — quân ta lùi về Cấm Khê - tháng 3- 43 Hai Bà hi sinh anh dũng — cuộc kháng chiến tiếp tục đến tháng 11 -43 thì chấm dứt...
